最近, Neurology杂志发表了汪伟博士等将二代测序技术(针对197个周围神经病致病基因设计测序Panel)应用于遗传性周围神经病诊断的研究成果。既往研究显示约42%的病因未明的周围神经病患者最终被证实为家族性周围神经病。上述靶向二代测序基因检测技术显著提高了病因未明的进展性周围神经病患者的临床诊断效率,并节省患者诊断评估的医疗成本。其研究结论所产生的将患者临床表型分析与二代测序基因检测相结合的周围神经病诊断评估策略为梅奥医院 (Mayo Clinic) 所采纳并推荐在梅奥医院内部网站发布(见下图)。汪伟博士,北京大学医学部博士毕业,曾于美国梅奥医院周围神经病实验室博士后研究,美国周围神经病协会(PNS)青年会员。现为中日友好医院神经内科主治医师,主要研究方向周围神经病,尤其在遗传性周围神经病患者的基因诊断方面。靶向二代测序及拷贝数变异分析在遗传性周围神经病诊断中的应用(摘要)目的:评价靶向二代测序(Next-generation sequencing,以下称为NGS)及拷贝数变异在遗传性周围神经病诊断中的应用价值。方法:我们设计了包含197个遗传性周围神经病致病基因的基因检测包(panel),并将其应用于93例临床拟诊的遗传性周围神经病患者。已由常规一代测序基因检测明确诊断的患者未获入组。我们应用了基于NGS数据的拷贝数变异分析流程,并使用CytoScan (Affymetrix) 验证了这些认定的拷贝数变异。同时,对这种靶向NGS的费用和诊断效率与之前的周围神经病变诊断评估方法进行了比较。结果:该93例患者原始测序数据的平均覆盖深度约760×(中位数=600, 99.4%>100×)。在93例患者中,17例患者发现了18种致病突变,包括3例拷贝数突变(2例PMP22重复,1例MPZ重复)。该2例携带PMP22重复突变的患者在就诊时出现四肢力弱伴有球部和呼吸系统的受累,其四肢神经传导均未引出动作电位波幅,入组时临床拟诊为轴索性多神经病。这17例患者的平均起病年龄是25岁(2-61岁),而未发现明确基因突变的患者平均起病年龄是45岁。在起病年龄小于40岁的患者中,靶向NGS的诊断率高达27%,较传统周围神经病评估诊断方法节省医疗成本约20%。结论:靶向NGS结合拷贝数变异分析可提高慢性进行性长度依赖性多神经病患者的基因诊断效率。此技术有助于构建一个新的简化的基因筛查策略以提高诊断的效率,包括靶向NGS、临床表型、起病年龄和家族史。我们的发现促进了更新现有的临床实践指导和医疗保险付费者指南的必要性相关研究论文:Wei Wang, Wang Chen, Christopher J. Klein, et al. Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology, 2016; 86(19): 1762-1771. (PMID: 27164712. SCI收录,IF:8.25)
引言:在受累严重的遗传性周围神经病患者中,常规的肢体神经传导电生理检查很难将原发性脱髓鞘与轴索变性相鉴别。通过瞬目反射肌电图检查有可能将上述二者区分开,但瞬目反射检查尚未在基因诊断明确的遗传性周围神经病患者队列中进行系统性研究。方法:我们系统性的回顾了梅奥医院01/01/1999至10/31/2015基因诊断明确,且同时进行了瞬目反射检查及肢体神经传导检查的遗传性周围神经病患者。将瞬目反射检查R1潜伏期,肢体神经传导检查,体格检查严重程度评分进行相关性分析。结果:我们最终入组了26例脱髓鞘型遗传性周围神经病患者以及23例轴索型遗传性周围神经病患者。入组患者均已基因检查确诊,其中包括20例PMP22基因重复突变。有12例(25%)患者,其尺神经运动传导检查远端CMAP波幅低于0.5mV,从而不能作为有效区分原发性脱髓鞘病变与轴索变性的依据。然而,瞬目反射检查R1潜伏期以大于13ms 作为判定原发性脱髓鞘病变的依据,可以有效的将所有上述两组患者区分开;疾病受累的轻重程度不影响以上判定的准确性。结论: 本研究证实瞬目反射检查能有效检出脱髓鞘型遗传性周围神经病患者,而不受患者疾病严重程度影响;其在遗传性周围神经病基因诊断策略中起到关键作用。相关研究论文:Wei Wang, William J Litchy, Christopher J. Klein, et al. Blink reflex role in algorithmic genetic testing of inherited polyneuropathies. Muscle and nerve, 2016 Jul 16. doi: 10.1002/ mus.25250. (PMID: 27422849. SCI收录,IF:2.71)
糖尿病周围神经病随着糖尿病病程延长其发生率增加,10年病程糖尿病患者约50%出现周围神经病。糖尿病周围神经病的常见危险因素除了糖尿病病程外,还有血糖控制不佳、高脂血脂、高血压、肥胖、下肢血管病变、吸烟以及大量饮酒。长度依赖性周围神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型;支配足部的神经为全身最长的外周神经,因此最先受累。糖尿病患者常见的足部症状详见(
对称性的多神经病为糖尿病的常见并发症。糖尿病足为非外伤性截肢的主要原因之一。糖尿病病程10年患者约50%有周围神经病变;糖尿病周围神经病的常见症状有:足部麻木感或踩棉感,穿着厚袜子的感觉;足部疼痛,钝痛、尖锐刺痛或烧灼痛;或在石子路上走路感;足部麻,或针刺感;足部发热或发凉感觉;触痛,晚上睡觉时,足部或腿部触碰床单时出现疼痛感;小腿或足部肌肉出现痛性痉挛。糖尿病患者出现上述症状时,可考虑神经科就诊,周围神经问卷调查、查体、感觉定量测定、肌电图检查、皮肤神经活检可辅助评估。早期治疗可改善糖尿病患者周围神经病变预后。本文系汪伟医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
女性患者,37岁,多灶性力弱为主要临床表现。六年前患者开始出现逐渐加重的右手力弱,进展累及右上肢近端。大约同时,当地就诊时医师发现患者有轻微左侧足下垂,后近年来逐渐加重。患者无疼痛、感觉异常或感觉缺失症状。患者否认其他肢体症状。否认球部症状及尿便障碍。否认发热、寒颤、皮疹、风湿症状,无眼干、口干不适,无颈部或背部疼痛。既往史无特殊,否认长期用药史。否认吸烟史,极少饮酒,其工作为工程师,无明确毒物接触史。否认神经肌肉病家族史。来就诊前,当地医师考虑诊断进行性肌萎缩(PMA)。神经系统查体:高级皮层功能及颅神经未见异常。右手及前臂萎缩,远端正中神经、尺神经、桡神经支配肌肉力弱,同时有旋前圆肌、肱二头肌、肱三头肌以及左侧足趾背伸肌、胫前肌及髂腰肌力弱。左上肢及右下肢肌力正常。未见束颤。腱反射对称减低。肌张力可。未引出病理征。感觉查体未见异常。化验结果包括血常规、电解质、(空腹血糖轻微升高为110mg/dL)、莱姆抗体、GM1抗体、血蛋白电泳/免疫固定电泳、重金属筛查均未见异常。神经传导显示右尺神经运动传导未引出;右正中神经传导波幅下降(1.4mV),远端潜伏期正常(3.8ms),传导速度减慢(35m/s)。右正中及尺神经传导正常。左腓神经运动波幅较右侧减低,腓浅神经感觉传导正常。未见传导阻滞或波型离散。针剂肌电图显示右上肢、左下肢及右侧胫前肌可见纤颤电位,右上肢及双下肢MUP时限延长。这些肌电图改变提示运动神经元或轴索存在多灶性损害。腰穿脑脊液检查未见异常,有核细胞1个,蛋白38 mg/dL ,糖62 mg/dL ,未见寡克隆区带。颈及胸脊髓MRI未见异常。3T的右侧臂丛MRI(图1)显示轻度弥漫性增厚,臂丛弥漫性长T2信号,但未见结节样改变或钆增强改变。进一步行右侧臂丛(内侧束)神经束活检。神经活检(图2)可见2个神经束,两神经束均可见中央区局灶性有髓神经纤维密度下降;此区域区内可见部分薄髓纤维,亦可见再生簇现象。受累区域电镜观察可见洋葱球结构。另外,可见神经内衣可见个别炎细胞浸润。撕单纤维可见5%节段性脱髓鞘,为正常范围内。该患者诊断为多灶性CIDP,用IVIG治疗,患者症状未再继续进展。当IVIG由2周一次减量为每月一次时,患者腿部力弱明显加重。IVIG治疗调整为2周一次后患者下肢肌力恢复到加重前状态。继续该方案治疗6个月,患者病情维持稳定。图1: 3T臂丛核磁T1序列显示临近锁骨下静脉(箭头尖)增粗的神经束(箭头)。图2:右臂丛神经活检显示长期炎性脱髓鞘改变。撕单纤维见节段性脱髓鞘(左上),CD45显示小灶的淋巴细胞的浸润神经内衣(右上),低倍的半包切片甲苯胺蓝染色显示可见于多灶性运动神经病的灶性的神经纤维脱失(中间左侧)。然而,高倍下在灶性神经纤维脱失的区域可见大量洋葱球(箭头,中间右侧),偶见再生簇(箭头尖)。电镜下低倍视野(左下,箭头)及高倍视野(右下)可见洋葱球。这些局灶性区域所见的洋葱球与多灶性运动神经病的病理改变显著不同,而高度提示多灶性慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病。(本病例翻译自Dr. Dyck教授等书籍《Peripheral Neuropathy Companion: Illustrated Case Studies》,且本文作者已获得书籍原作者中文翻译授权。未经授权,不得转载。)
周围神经为脑与脊髓以外的神经系统。周围神经病变时,患者出现感觉、运动和/或自主神经纤维受损后出现的相应症状(具体可见周围神经病变常见症状)。周围神经病变的潜在病因很多,其中最常见的病因为糖尿病;通常,糖尿病导致患者出现多发性神经病变;糖尿病病程较长的患者(如10年左右病程)约50%患者存在周围神经病变。其他常见的多发性神经病变的原因有:自身免疫病相关,如:系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎;病毒感染或疫苗接种诱发的免疫性周围神经病,如:格林巴利综合征;化疗药或其他药物、重金属等中毒;感染,如:带状疱疹病毒,麻风杆菌,伯氏疏螺旋体(莱姆病)可损伤周围神经;遗传,家族性,如:遗传性运动感觉神经病,家族性类淀粉周围神经病等;可导致单神经病变的常见原因有:外伤性;嵌压性,如肘管综合征,腕管综合征等;遗传性,如压迫易感神经病(HNPP);肿瘤侵犯周围神经;
脑与脊髓以外的神经系统称为周围神经系统。周围神经系统病变可导致多种不同的症状。其中,常见症状为感觉、运动和/或自主神经纤维受损后出现的相应症状。当出现感觉神经损伤时,您可能出现以下症状:似乎戴着手套、袜套;肢体发木;肢体刺麻感;肢体过电感;肢体烧灼感;肢体针刺感;肢体刀割感;当出现运动神经损伤时,您可能出现以下症状:受累肢体力弱,肌肉萎缩;动作笨拙;开瓶盖或罐子盖时拧动费力;上肢抬举重物费力;行走异常,足尖下垂;走路容易摔跤;从椅子或坐便器起身困难;当出现自主神经损伤时,您可能出现以下症状:头昏、晕厥发作;起身时出现头重脚轻感;手或脚部出汗异常增多或减少;(男性)性功能障碍;长期便秘或便秘腹泻交替;当您出现上述部分症状时,需要考虑存在周围神经病变可能。多数周围神经病变患者出现上述不同神经纤维损伤后引起的症状的组合,少有患者出现上述所有症状。
在现在高度紧张的快节奏生活中,人人都生活压力很大,有时反而会在忙乱中忽视了对自己健康的关注。 大量研究显示:身体健康的基本要诀是规律的健康生活习惯,包括饮食、睡眠、运动以及情管理。 患有急性疾病,其病因多数是获得性,有可逆转的机会,暂时放下其他忙碌事情,好好配合自己的身体,结合医生的建议治疗,给它恢复的机会。 患有慢性进展疾病,其病因可能为遗传或变性病,这时不要慌乱,需要从医生那里了解疾病的特点,适当做些生活规划,让自己有更高的生活质量。 愿每个人都有从容快乐健康的生活!